Wir müssen reden...Willst du wirklich tief eintauchen und den Wahnsinn in Perfektion sehen?
Über Signalwege und Interleukine
Manchmal bin ich ja wirklich masochistisch und beschäftige mich einfach mit viel zu komplizierten Sachen, die eigentlich wesentlich klügere Köpfe als ich selbst mit jahrelangem Studium verstehen und garantiert besser erklären könnten.
Und doch: Ich komme nicht umher, einen Grundgedanken aufzugreifen, der mir vom ersten Moment an durch den Kopf schoss, als diese Transfektionsschüsse ins Gespräch kamen.
Janus - der Gott der zwei Gesichter
Manipuliere niemals Signalwege!
Was sind Signalwege muss die erste Frage lauten. Das klären wir mal ganz schnell:
Der Janus Kinase-Rezeptor möge als ein einzelnes Beispiel dienen, um das Prinzip dahinter zu verstehen und über welches komplexe Themengebiet ich in diesem kleinen Artikel reden möchte.
Bevor ich loslege, eine kurze Anmerkung:
Das Problem an der gesamten mikro - und molekularbiologischen Ebene ist, dass man eben nur einzelne Momente innerhalb und außerhalb der Zelle beschreiben kann, die einen einzelnen Screenshot beschreiben. Ihr müsst euch eine Zelle wie eine 24 Stunden im Dauerbetrieb befindliche Industriestadt begreifen, um auch nur ansatzweise zu verstehen, dass man pro Artikel immer nur ganz bestimmte Themenkomplexe, welche jedoch ALLE miteinander interagieren, aufgreifen kann.
Darum versuche ich auch, meine Artikel logisch aufeinander aufzubauen.
Klären wir also zunächst den Begriff Kinase:
Kinasen sind Enzyme, die einen Phosphatrest von einem Nucleosidtriphosphat [z. B. ATP (Triphosphat von Adenosin)] auf andere Substrate, dort insbesondere durch Reaktion mit Hydroxygruppen, übertragen und umgekehrt.
Daher also auch das Janus (der doppelgesichtige Gott). Es geht vorwärts und rückwärts.
Doch JAKs opperieren niemals unabhängig. Ihr werdet kein Paper finden, in dem JAKs ohne STATs [signal transducers and activators of transcription (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription)] arbeiten, wenn Zytokine induziert werden. Puh. Wird also direkt noch einen Zacken komplizierter?:
Was Zytokine sind, werde ich an späterer Stelle noch klären, denn erst einmal muss verstanden werden, wie und wo diese überhaupt induziert werden.
Zytokine sind essentiell für das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung. Das heißt sie entscheiden, welcher Typ von Zelle gebildet wird, sorgen für Bewegung und bestimmen die Wachstumsfaktoren. Genauso sind sie jedoch an Entzündungsreaktionen und dem Zelltod beteiligt.
Welche Zytokine werden über die 4 bekannten JAKs (JAK 1, JAK 2(HOW1), JAK 3 und TYK2) induziert?:
Kleiner Funfact: Nur weil 4 JAKs bekannt sind, heißt es noch lange nicht, dass es nur 4 JAKs gibt.
Und hier sollte schon etwas auffallen: Über dieselben Signalwege werden verschiedenste Interleukine (IL), Interferone (IFN), etc induziert. Doch damit nicht genug:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.03047/full
Und jetzt geht der richtige Wahnsinn los. Ich tauche hier gerade etwas tiefer in die 9. Hölle der Biologie ein und in den Grund, wieso es keinen Biologen geben dürfte, der gerade nicht mit Alarmglocken im Dauerbetrieb vor diesen Transfektionsschüssen warnt (sofern er nicht auf BigPharmas Gehaltsliste steht).
Wer sich wirklich komplett in das Thema einlesen möchte, wie STAT und JAK zusammen bei einer Infektion arbeiten: das Oben verlinkte Paper ist der absolute Kracher und brennt jede Synapse durch.
Und was tat Pfizer in seiner endlosen “Menschenfreundlichkeit”?: Ach ja es lässt seine bezahlten Pharmaknechte, welche sich “die Wissenschaftler”™ nennen, folgende Schreckensmeldung als vollen Erfolg feiern:
https://www.nature.com/articles/s43856-022-00083-x
Quizfrage: Wieso wurde nicht einmal erwähnt, WELCHER STAT angesteuert wurde?… Bestimmt nicht weiter wichtig, da wir ja nicht von so feinen Ladungsunterschieden reden, die über eine ganze Zelle und deren Schicksal entscheiden, richtig?
Wie ich bereits anmerkte, arbeiten Signalwege NIEMALS völlig unabhängig. Das heißt, wird einer aktiviert, dürft ihr euch sicher sein, dass direkt mindestens ein weiterer anspringt. Was wohl logisch erscheint, denn ein Signal muss einen Startpunkt und einen Zielpunkt haben. Wir springen noch mal kurz zurück:
Wie ihr also sehen könnt, arbeiten der IRF und STAT wiederum bei Infektionserkrankungen zusammen. Oh welch Freude! Das heißt, wir haben schon 3 Signalwege: JAK, STAT und IRF.
Ich erwähnte weiter Oben bereits, dass wir uns dazu auch angucken müssen, wie die Zytokine induziert werden, bevor wir auf einzelne Definitionen eingehen können.
Und jetzt bitte Tusch und Paukenschlag
https://www.nature.com/articles/sigtrans201723
“NF -κB zielt auf Gene, die an der Entwicklung und dem Fortschreiten von Entzündungen beteiligt sind. NF-κB ist ein induzierbarer Transkriptionsfaktor. Nach seiner Aktivierung kann es die Transkription verschiedener Gene aktivieren und dadurch die Entzündung regulieren. NF-κB wirkt nicht nur direkt auf die Entzündung ein, indem es die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen erhöht, sondern reguliert auch die Zellproliferation, Apoptose, Morphogenese und Differenzierung.”
“Eine wohlbekannte Funktion von NF-κB ist die Regulierung von Entzündungsreaktionen. NF-κB vermittelt nicht nur die Induktion verschiedener entzündungsfördernder Gene in angeborenen Immunzellen, sondern reguliert auch die Aktivierung, Differenzierung und Effektorfunktion von entzündlichen T-Zellen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass NF-κB auch eine Rolle bei der Regulierung der Aktivierung von Inflammasomen spielt. Es überrascht nicht, dass eine deregulierte NF-κB-Aktivierung ein Kennzeichen chronischer Entzündungskrankheiten ist. Daher ist ein besseres Verständnis des Mechanismus, der der NF-κB-Aktivierung und der entzündungsfördernden Funktion zugrunde liegt, für therapeutische Strategien zur Behandlung von Entzündungskrankheiten von großer Bedeutung.”
”An der Aktivierung von NF-κB sind zwei wichtige Signalwege beteiligt, der kanonische und der nicht-kanonische (oder alternative) Weg, die beide trotz ihrer unterschiedlichen Signalmechanismen für die Regulierung von Immun- und Entzündungsreaktionen wichtig sind. Der kanonische NF-κB-Signalweg reagiert auf verschiedene Stimuli, darunter Liganden verschiedener Zytokinrezeptoren, Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), Mitglieder der TNF-Rezeptor (TNFR)-Superfamilie sowie T-Zell-Rezeptor (TCR) und B-Zell-Rezeptor (BCR). Der primäre Mechanismus für die kanonische NF-κB-Aktivierung ist der induzierbare Abbau von IκBα, der durch seine ortsspezifische Phosphorylierung durch einen aus mehreren Untereinheiten bestehenden IκB-Kinase (IKK)-Komplex ausgelöst wird. IKK besteht aus zwei katalytischen Untereinheiten, IKKα und IKKβ, und einer regulatorischen Untereinheit, die NF-κB Essential Modulator (NEMO) oder IKKγ genannt wird. IKK kann durch verschiedene Stimuli aktiviert werden, darunter Zytokine, Wachstumsfaktoren, Mitogene, mikrobielle Komponenten und Stressfaktoren. Nach der Aktivierung phosphoryliert IKK IκBα an zwei N-terminalen Serinen und löst dadurch den Ubiquitin-abhängigen IκBα-Abbau im Proteasom aus, was zu einer schnellen und vorübergehenden Kerntranslokation der kanonischen NF-κB-Mitglieder führt, vor allem der p50/RelA- und p50/c-Rel-Dimere”
Und jetzt wird es eben extrem knifflig. Denn je nachdem über welchen Signalweg das NF-kB-Element (Ebenfalls ein Signalweg) angesteuert wird, entscheidet sich das Schicksal der Zellen.
https://www.nature.com/articles/s41467-017-02640-8
Herzlichen Glückwunsch
Wie ihr also seht, ist es UNmöglich, JAK-STATs anzutriggern, ohne dass es eine extreme Kettenreaktion zur Folge hätte, die ebenfalls das NF-kB-Element und den IRF ansteuert.
Fassen wir also bis hier hin noch einmal kurz zusammen, was Signalwege eigentlich sind
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/signaling-pathway
Stellt sie euch wie eine superkomplexe 4 spurige Hauptstraße vor, die sich jedoch in einzelne Unterkomplexe unterteilt. Jeder davon hat andere Spielregeln und sie regulieren so ziemlich alles an Proteinen und Peptiden.
Und jetzt schaut euch nur mal in Ruhe das Chaos an:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03791-x
https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/SARS-CoV-2-Spike-Glycoprotein-BNT162b2_56299
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41229
Das richtete BNT162b2 beispielsweise bei Transplantat-Empfängern an:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.899972/full
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34352226/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6134214/
Wie ihr hoffentlich an diesen Beispielen erkennen könnt, hat jedes Interleukin (IL) auch eine Interaktion mit einem bestimmten STAT…
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03739-1
Das obrige Bild soll verdeutlichen, wie viele Interleukine eine Rolle spielen würden. Ob sie das tun? - Nun, viele der markierten Interleukine auf jeden Fall.
Ich habe bewusst nur die Interleukine markiert. Und eine Gruppe davon nochmal aus gutem Grund umrandet.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878189/
Und hier ist deutlich zu erkennen, dass da gar nichts mehr im Gleichgewicht ist.
Einer der größten Witze am Rande, auf den mich die brillante Biologin Annelise Bocquet gestern Abend noch aufmerksam machte: Einige Interleukine können eben so gut als Chemokine dienen. Darum müssen wir fix klären, was Interleukine sind.
Interleukine gehören zur Gruppe der Zytokine. Zytokine sind eine nicht/inhomogene Gruppe von Peptiden und Proteinen. Sie werden u.a. von Makrophagen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen (NKs) und Fibroblasten gebildet."
Wenn du es nicht besser formulieren kannst, zitierst du halt wirklich kluge Menschen:
https://www.nature.com/articles/s41590-021-01091-0
”Eigentlich sind alle Zellen des Körpers an der Immunantwort beteiligt... Epithelzellen der Lunge (Pneumozyten) können z. B. bei einer Virusinfektion IFN-I produzieren.
Aus diesem Grund sind Zytokine pleiothrop (unterschiedliche phänotypische Manifestationen) und ubiquitär (überall vorkommend).”
“Interleukine vermitteln die Kommunikation zwischen Leukozyten, aber auch zu anderen, an der Immunantwort beteiligten Zellen (z. B. Makrophagen). Diese Signalmoleküle werden von CD4 - T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen und Endothelzellen gebildet und wirken auf Zellen des blutbildenden Systems. Nach der Reihenfolge ihrer Entdeckung werden sie in mehrere Untergruppen unterteilt, die durch Zahlen gekennzeichnet werden.”
https://de.wikipedia.org/wiki/Interleukine (Weiterführende Links habe ich drin gelassen)
Ich möchte nicht noch tiefer in dieses furchtbar komplizierte Thema der Signalwege eintauchen oder wie genau Interleukine funktionieren und erst recht nicht, wie Chemokine, Interleukine, Interferone und Tumornekrosefaktoren zusammenspielen. Doch eines muss noch betont werden: Wir reden von so feinen Gleichgewichten, dass eine Störung dieser, fatalste Folgen haben wird.
Und genau darauf möchte ich noch mit einigen Fallbeispielen zu 2 Interleukinen eingehen.
Schauen wir uns also zunächst IL1 ein wenig näher an und klären, wieso es eine furchtbare und grausame Idee ist, Kinder mit dieser Teufelsbrühe zu transfizieren:
https://nature.com/articles/s41590-022-01160-y
“IL-1 und IL-1ra sind wichtige Regulatoren der Entzündungsreaktion auf RNA-Impfstoffe”
Das Wort “auf” bedeutet: Aufgrund.
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/15353702211070290
“Da Interleukin (IL)-1 eines der zentralen Zytokine ist, die an der Pathogenese von AOSD beteiligt sind, ist die Hemmung von IL-1 entscheidend für die Verbesserung der klinischen Symptome dieser Patienten. Darüber hinaus wurde die zentrale Rolle von IL-1 als Kennzeichen des durch die SARS-CoV-2-Infektion ausgelösten hyperinflammatorischen Zustands hervorgehoben. In dieser Fallserie setzten wir erfolgreich den IL-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra ein, um die Zytokinfreisetzung einzudämmen, die wahrscheinlich durch die Impfstimulation bei potenziell prädisponierten Personen ausgelöst wurde. Wir haben auch eine Literaturrecherche durchgeführt, um andere Patienten mit Hyperinflammation zu finden, die in zeitlichem Zusammenhang mit einer Impfstoffinjektion standen und von einer IL-1-Hemmung profitierten, während sich andere AOSD/MAS-ähnliche Syndrome durch andere immunmodulatorische Strategien verbesserten.”
Hier noch ein paar Papers für die unter euch, die sich noch tiefer in das Interleukin 1 einlesen wollen.
Allgemein:
http://frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00163/full
https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-019-0368-8
https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2699664/
IL-1 und Myokardititen
https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6008311/
Entzündungsreaktionen:
https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5756628/
IL-1 und seine Rolle bei der Krebsentwicklung:
https://sciencedirect.com/science/article/pii/S135961012100071X
Wieso jedoch betonte ich nun die Kinder?
https://link.springer.com/article/10.1186/s13223-019-0368-8
Wenn IL-1β bedeutend heftiger bei Kindern anschlägt und für viele allergische Reaktionen, Herzinfarkte, Krebsprädisposition und diverse neuronale Dysfunktionen eine essentielle Rolle spielt, was denkt ihr, was nach diesem Transfektionsschuss abgehen wird?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32526258/
“Unsere Daten zeigen Veränderungen im IL-1β-System, mit abnorm erhöhten Serumspiegeln von IL-1β und IL-1RA bei Kindern mit ASD.”
Bedenkt dabei, dass diese Scheiße sich über den ganzen Körper verteilt, über all da, wo die LNP hinwandern.
https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-2389-06.pdf
Sieht doch richtig hübsch aus? Warum wurden eigentlich nur 48 Stunden gemessen?
Gut, gut. Das also zum Interleukin 1.
Doch was ist mit dem Interleukin 17A, B, C und D, welches ich bewusst extra rot einmarkierte?
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457920300721
Ich hoffe, ihr seid angeschnallt. Denn das passt wie die Faust auf das Auge zu den Geburtenraten und Todgeburten, die wir gerade beobachten können:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2665991321002125
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22380579/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21332504/
Ich denke, dass ich diese Studien nicht noch extra durchkauen muss, da die Überschriften wohl für sich sprechen und faktisch gerade Interleukin 17 sowohl bei Männlein als auch Weiblein, ausgeschüttet von den TH17, an der falschen Stelle nachhaltigen Schaden anrichten wird.
Abschließend kann ich also nur noch anmerken: Wir haben noch gar nichts gesehen von den Schrecken, die auf 4,85 Milliarden Menschen warten, wenn wir keine Lösungen finden, das Schlimmste zu verhindern.
Ich verabschiede mich an dieser Stelle für heute mit einem dicken NARF und hoffe, dass ihr diesen Artikel nützlich finden werdet.
Euer Genervter Bürger (3Annoyed)
[Danke an Annelise Bocquet für das Review und die unglaublich aufschlussreichen und nützlichen Hinweise. Denn der Teufel liegt im Detail.]